ГОСТ 31926-2013 Средства лекарственные для ветеринарного применения. Методы определения безвредности.
ГОСТ 31926-2013
МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ
СРЕДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Методы определения безвредности
Medicine remedies for veterinary use. Methods of safety identification
МКС 11.220
Дата введения 2014-07-01
Предисловие
Цели, основные принципы и общие правила проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, обновления и отмены"
(Измененная редакция, Изм. N 1).
Сведения о стандарте
1 ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным бюджетным учреждением "Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов" (ФГБУ "ВГНКИ")
2 ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт)
3 ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 7 мая 2013 г. N 43)
За принятие проголосовали:
|
|
|
Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97 | Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97 | Сокращенное наименование национального органа по стандартизации |
Казахстан | KZ | Госстандарт Республики Казахстан |
Киргизия | KG | Кыргызстандарт |
Россия | RU | Росстандарт |
Таджикистан | TJ | Таджикстандарт |
Узбекистан | UZ | Узстандарт |
4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 июня 2013 г. N 243-ст межгосударственный стандарт ГОСТ 31926-2013 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 июля 2014 г.
5 Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р 54063-2010
6 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта и изменений к нему на территории указанных выше государств публикуется в указателях национальных стандартов, издаваемых в этих государствах, а также в сети Интернет на сайтах соответствующих национальных органов по стандартизации.
В случае пересмотра, изменения или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована на официальном интернет-сайте Межгосударственного совета по стандартизации, метрологии и сертификации в каталоге "Межгосударственные стандарты"
(Измененная редакция, Изм. N 1).
ВНЕСЕНО Изменение N 1, утвержденное и введенное в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 29.06.2021 N 595-ст c 01.09.2021
1 Область применения
Настоящий стандарт распространяется на методы определения безвредности и токсичности лекарственных средств для ветеринарного применения (далее - лекарственные средства) и устанавливает дозы, способы введения лекарственного средства и виды испытаний.
2 Нормативные ссылки
В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие межгосударственные стандарты:
ГОСТ 6709* Вода дистиллированная. Технические условия
________________
* В Российской Федерации с 01.07.2021 действует ГОСТ Р 58144-2018.
ГОСТ 8074 Микроскопы инструментальные. Типы, основные параметры и размеры. Технические требования
ГОСТ 18300** Спирт этиловый ректификованный технический. Технические условия
________________
** В Российской Федерации действует ГОСТ Р 55878-2013 "Спирт этиловый технический гидролизный ректификованный. Технические условия".
ГОСТ 22280 Реактивы. Натрий лимоннокислый 5,5-водный. Технические условия
ГОСТ 22967 Шприцы медицинские инъекционные многократного применения. Общие технические требования и методы испытаний
ГОСТ 25336 Посуда и оборудование лабораторные стеклянные. Типы, основные параметры и размеры
ГОСТ 25377 Иглы инъекционные многократного применения. Технические условия
ГОСТ 28085 Средства лекарственные биологические для ветеринарного применения. Метод контроля стерильности
ГОСТ 29230 (ИСО 835-4-81) Посуда лабораторная стеклянная. Пипетки градуированные. Часть 4. Пипетки выдувные
ГОСТ 31929 Средства лекарственные для ветеринарного применения. Правила приемки, методы отбора проб
ГОСТ ISO 7864 Иглы инъекционные однократного применения стерильные
ГОСТ ISO 7886-1 Шприцы инъекционные однократного применения стерильные. Часть 1. Шприцы для ручного использования
Примечание - При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов и классификаторов на официальном интернет-сайте Межгосударственного совета по стандартизации, метрологии и сертификации (www.easc.by) или по указателям национальных стандартов, издаваемым в государствах, указанных в предисловии, или на официальных сайтах соответствующих национальных органов по стандартизации. Если на документ дана недатированная ссылка, то следует использовать документ, действующий на текущий момент, с учетом всех внесенных в него изменений. Если заменен ссылочный документ, на который дана датированная ссылка, то следует использовать указанную версию этого документа. Если после принятия настоящего стандарта в ссылочный документ, на который дана датированная ссылка, внесено изменение, затрагивающее положение, на которое дана ссылка, то это положение применяется без учета данного изменения. Если ссылочный документ отменен без замены, то положение, в котором дана ссылка на него, применяется в части, не затрагивающей эту ссылку.
(Измененная редакция, Изм. N 1).
3 Термины, определения и сокращения
3.1 В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:
3.1.1 лекарственное средство для ветеринарного применения: Вещество или смесь веществ природного, растительного, животного или синтетического происхождения, обладающее(ая) фармакологическим действием.
3.1.2 безвредность [токсичность] лекарственного средства для ветеринарного применения: Показатель безопасности лекарственного средства для ветеринарного применения, характеризующий риск причинения вреда здоровью животных в результате его применения.
3.1.3 безопасность лекарственного средства для ветеринарного применения: Характеристика лекарственного средства для ветеринарного применения, включающая его эффективность и качество, основанная на сравнительном анализе его эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью животных, людей и окружающей среде.
3.1.4 лабораторная проба: Проба, предназначенная для лабораторных исследований или испытаний.
3.1.5 средняя проба: Проба, полученная из объединенной пробы в количестве, обеспечивающем проведение анализов и создание архивных образцов.
3.1.6 объединенная выборка: Выборка из совокупности, получаемая объединением всех выборочных единиц, взятых из этой совокупности.
3.1.7 смешанная проба: Проба, полученная путем смешивания равных объемов жидкого лекарственного средства, отобранных из единиц штучной продукции.
3.1.8 стерильность: Показатель, характеризующий полное отсутствие микроорганизмов.
3.1.9 пирогенность: Показатель, характеризующий колебания температуры тела животного при введении лекарственного средства.
3.1.10 бактериальные эндотоксины: Токсические вещества, прочно связанные с клеточными структурами бактерий, освобождающиеся при распаде клеток или их разрушении в результате воздействия физических или химических факторов, а также выделяемые бактериями в окружающую среду в процессе их жизнедеятельности.
3.1.11 ЛАЛ-тест: Способ лабораторного определения бактериальных эндотоксинов и пирогенности лекарственных средств, прежде всего воды для инъекций и инъекционных растворов.
3.1.12 доза лекарственного средства для ветеринарного применения: Определенное количество лекарственного средства для ветеринарного применения, вводимого в организм животного.
3.1.13 вакцина бактерийная: Иммунобиологический препарат, содержащий живые или инактивированные бактерии и (или) продукты их жизнедеятельности.
3.1.13а вакцина вирусная: Иммунобиологический препарат, содержащий живые и/или инактивированные вирусы и/или продукты их жизнедеятельности.
(Введен дополнительно, Изм. N 1).
3.2 В настоящем стандарте применено следующее сокращение:
СПФ - свободные от патогенного фактора.
4 Общие положения
Все лекарственные средства подлежат проверке на безвредность и (или) токсичность. При этом в зависимости от назначения, дозы и способа введения показатели, характеризующие безвредность лекарственного средства, могут различаться.
В биологических лекарственных средствах, содержащих инактивированный вирус, определяют полноту инактивации на лабораторных животных или культурах клеток.
Полноту инактивации бактерийных вакцин определяют путем высева их на стерильность, а токсичность - при испытании на животных. Испытанию на стерильность подлежат также все лекарственные средства для инъекций, глазные капли, мази, пленки и другие лекарственные средства, в отношении которых имеются соответствующие указания в нормативном документе на конкретное лекарственное средство.
Пирогенность и (или) содержание бактериальных эндотоксинов определяют в лекарственных средствах и растворах, предназначенных для инъекционного применения.
В фармакологических лекарственных средствах, как правило, определяют токсичность на лабораторных животных и другие показатели, указанные выше, согласно назначению лекарственного средства.
5 Отбор проб
Для испытания безвредности (токсичности) лекарственного средства отбор проб проводят по ГОСТ 31929.
6 Материалы и животные
Центрифуга лабораторная любой марки.
Термостат любой марки.
Холодильник бытовой.
Овоскоп.
Микроскоп биологический по ГОСТ 8074.
Иглы инъекционные по ГОСТ 25377 и ГОСТ ISO 7864.
Иглы с наплавленной оливой диаметром 1 мм.
Флаконы стеклянные разной вместимости.
Пробирки стеклянные по ГОСТ 25336.
Пробки резиновые или ватно-марлевые.
Пипетки глазные.
Зонд желудочный.
Вода дистиллированная по ГОСТ 6709.
Вода для инъекций.
Спирт этиловый ректификованный по ГОСТ 18300.
Раствор натрия хлорида 0,9%-ный изотонический.
Натрий лимоннокислый 3-замещенный по ГОСТ 22280.
Поддерживающая среда: 0,5%-ный гидролизат лактальбумина на солевом растворе Эрла по Джонсону с 5% инактивированной сыворотки крупного рогатого скота.
1%-ная и 5%-ная суспензии куриных эритроцитов.
Первичная культура клеток куриных фибробластов.
Перевиваемая культура VERO (метапневмовируса птиц).
Петухи-доноры старше 6 мес.
Эмбрионы уток 10-12-суточного возраста.
Эмбрионы СПФ кур 10-12-суточного возраста.
Цыплята.
СПФ цыплята.
Мыши белые.
Крысы белые.
Свинки морские.
Кролики.
Поросята.
Подсвинки.
Норки.
Щенки собак.
Нутрии.
Овцы.
Ягнята.
Тхорзофретки.
Телята.
(Измененная редакция, Изм. N 1).
7 Подготовка к испытанию
7.1 Для проведения испытания на безвредность жидких форм лекарственных средств из средней пробы отбирают необходимое количество упаковочных единиц (ампул, флаконов и т.д.) и готовят смешанную пробу, отбирая из них равные по объему количества лекарственного средства и перенося их в стерильный флакон (пробирку). Из смешанной пробы отбирают лабораторную пробу, которую используют для проведения испытаний на безвредность. Перед введением животным содержимое тщательно перемешивают.
7.2 Лиофилизированные формы лекарственных средств предварительно ресуспензируют в стерильном растворителе (разбавителе) согласно нормативному документу на конкретное лекарственное средство. Лабораторную пробу готовят, как указано в 7.1.
7.3 Подготовка животных
7.3.1 Животных, используемых для испытания безвредности лекарственных средств, берут только из благополучных по инфекционным болезням пунктов выращивания.
7.3.2 Для проверки на безвредность формируют опытные и контрольные группы клинически здоровых животных, прошедших карантин. В случае необходимости, оговоренной в нормативном документе на конкретное лекарственное средство, животных проверяют на наличие специфических антител.
Вид, пол, масса, возраст и количество животных, используемых для испытания, должны быть указаны в нормативном документе на конкретное лекарственное средство.
Количество целевых животных, за исключением птиц, должно быть не более двух.
(Измененная редакция, Изм. N 1).
7.3.3 Животных следует содержать на постоянном сбалансированном рационе кормления, определяемом для каждого конкретного вида и возраста животного.
7.3.4 Все животные, не менее чем за сутки до проверки, должны находиться в помещении для испытания.
7.3.5 Животных используют в опыте один раз, повторное использование животных не допускается. Не допускается проверять безвредность лекарственного средства на животных, ранее использованных для проверки по другим показателям.
8 Способы введения лекарственного средства
При испытании лекарственного средства на безвредность применяют следующие способы введения:
а) внутримышечный - тест-дозу лекарственного средства вводят в мышцу бедра (внутреннюю или наружную часть) животного или среднюю треть шеи, или грудную мышцу птицы;
в) внутрибрюшинный - тест-дозу лекарственного средства вводят в брюшную полость;
г) подкожный - тест-дозу лекарственного средства вводят под кожу животного, как правило, в области спины (допускается в область шеи, бедра);
д) пероральный - тест-дозу лекарственного средства вводят внутрижелудочно через рот животного с помощью шприца и иглы с наплавленной оливой или резиновым зондом натощак или препарат вводят с кормом или выпаивают, следя при этом, чтобы все порции корма были съедены или вся жидкость выпита. Поить и кормить животных и птицу после введения лекарственного средства следует не ранее чем через 2-3 ч.
е) наружный:
1) трансдермальный - лекарственное средство в определенных дозах и концентрациях наносят на выстриженный или выбритый участок кожи животного (таким способом могут наноситься кремы и пластыри);
2) в растворе лекарственного средства определенных концентрации и объема проводят купание животных с заданной экспозицией (по времени);
3) нанесение лекарственного средства на слизистые оболочки путем введения его в конъюнктивальный мешок глаза животного, интраназально или другим способом, предусмотренным нормативным документом на конкретное лекарственное средство;
ж) интрацеребральный - лекарственное средство вводят непосредственно в головной мозг животного;
з) внутрикожный - лекарственное средство вводят в глубокие слои кожи;
и) интратекальный - лекарственное средство вводят в окружающее спинной мозг пространство, чтобы обеспечить его поступление непосредственно в центральную нервную систему;
к) внутризобный - лекарственное средство вводят птице в зоб.
9 Дозы лекарственного средства, используемые при испытании безвредности
9.1 Испытание безвредности живых бактерийных и вирусных вакцин на целевых животных проводят, как правило, в 10-кратной дозе, а инактивированных - в двух-четырехкратной дозе, используя путь введения, рекомендованный в нормативном документе на конкретное лекарственное средство.
Лабораторным животным вводят максимально переносимые дозы.
(Измененная редакция, Изм. N 1).
9.2 Дозы лекарственного средства, наносимые на кожные покровы, слизистые оболочки при определении аллергизирующего действия, приводят в нормативном документе на конкретное лекарственное средство.
9.3 При внутризобном введении ооцисты вводят непосредственно в зоб через шприц с канюлей в количестве пяти доз цыплятам пятисуточного возраста.
9.4 При испытании реактогенности лекарственное средство вводят в терапевтической дозе, рекомендованной инструкцией по применению.
9.5 Наблюдение за животными ведут в течение 5-28 сут.
(Измененная редакция, Изм. N 1).
10 Определение полноты инактивации (остаточной токсичности и вирулентности) вакцин на лабораторных животных или культуре клеток
Полноту инактивации (остаточную токсичность и вирулентность) проверяют в лекарственных средствах, содержащих инактивированный возбудитель. Для вирусвакцин, предназначенных для использования в птицеводстве, испытания проводят на эмбрионах кур, уток и культуре клеток куриных фибробластов, антирабические вакцины проверяют на белых мышах.
Полнота инактивации бактерийных вакцин характеризуется показателем стерильности, определяемой по ГОСТ 28085, и безвредности для целевых животных, включая птиц, и/или экспериментально-биологических моделей (мышей, морских свинок и кроликов).
В зависимости от типа возбудителя болезней у птицы проводят следующие испытания:
- При определении содержания живых орто- и парамиксовирусов (ньюкаслская болезнь, грипп птиц) вакцину вводят в аллантоисную полость куриных эмбрионов и исследуют экстраэмбриональную жидкость (ЭЭЖ) от зараженных куриных и утиных эмбрионов в капельной реакции агглютинации (РГА) с 5%-ной суспензией эритроцитов петуха. При положительной РГА проводят повторный пассаж на удвоенном количестве эмбрионов. При подтверждении положительного результата РГА серию лекарственного средства бракуют.
- При определении содержания живого коронавируса (инфекционный бронхит кур) проводят два последовательных пассажа вакцины на эмбрионах кур путем заражения их в аллантоисную оболочку. По окончании срока инкубации эмбрионы асептически вскрывают и учитывают патологоанатомические изменения (отставание в росте, "карликовость", свертывание эмбриона в шар).
- При обнаружении характерных изменений у эмбрионов первого пассажа проводят повторный пассаж вакцины на удвоенном количестве эмбрионов. Если изменения у эмбрионов обнаруживаются вновь, серию лекарственного средства бракуют.
- При определении содержания бирнавиридов (инфекционная бурсальная болезнь) проводят два последовательных пассажа на эмбрионах СПФ кур путем их заражения на хориоаллантоисную оболочку в области искусственной пуги путем внесения вакцины через искусственную воздушную камеру. По окончании срока инкубации оставшиеся живыми эмбрионы вскрывают, учитывая поражения (отечность головы и подчелюстного пространства, кровоизлияния в мышцах, изменения печени, отставание в росте). Объединенную пробу от эмбрионов первого пассажа используют для проведения второго заключительного пассажа, который выполняется аналогично.
- При определении содержания живого вируса ССЯ-76 проводят два последовательных пассажа вакцины на эмбрионах уток с последующей постановкой РГА. Экстраэмбриональную жидкость, собранную отдельно от каждого эмбриона второго пассажа, проверяют на гемагглютинирующую активность в капельной реакции РГА с 5%-ной суспензией эритроцитов петуха. При положительной РГА проводят повторный пассаж на удвоенном количестве эмбрионов. При подтверждении положительного результата РГА серию лекарственного средства бракуют.
- При определении метапневмовирусов проводят три последовательных пассажа на первичной культуре клеток куриных фибробластов (REO) или VERO. Если после второго пассажа на культуре клеток куриных фибробластов присутствует цитопатогенное действие, характерное для реовируса или метапневмовируса птиц, серию лекарственного средства бракуют.
- При испытании на наличие активного вируса в антирабических вакцинах вакцину вводят мышам в мозг. Наблюдение за животными проводят в течение 21 сут. Вирус бешенства в вакцине считают инактивированным, если мыши остаются живыми. При заболевании хотя бы одной мыши с клиническими признаками бешенства серию вакцины бракуют. Мозг погибших мышей исследуют методом иммунофлуоресценции. В мазках из мозга мышей вирус бешенства обнаруживаться не должен.
(Измененная редакция, Изм. N 1).
11 Определение аллергизирующего действия лекарственного средства
Аллергизирующее анафилактическое действие лекарственного средства определяется путем сенсибилизации морских свинок.
Для сенсибилизации морских свинок (масса 200-250 г) могут быть использованы разные схемы введения лекарственного средства. В случаях, когда курс вакцинации предусматривает несколько введений, целесообразно применять следующую схему: первая инъекция подкожно, две последующие (с интервалом 1 сут) - внутримышечно. Если вакцинация предусматривает введение лекарственного средства однократно, допускается однократная сенсибилизация. Число животных в группе должно быть не менее десяти. Разрешающую инъекцию выполняют внутривенно или внутрисердечно через две-три недели или в более отдаленный срок (в зависимости от свойств лекарственного средства). В случае если препарат является сорбированным, для разрешающей инъекции следует использовать также и несорбированный полуфабрикат. Сенсибилизирующая и разрешающая дозы испытуемого лекарственного средства должны быть приближены к рекомендуемым для практического применения, при этом разрешающая доза не должна быть меньше сенсибилизирующей. Окончательную величину дозировок устанавливают экспериментальным путем.
После разрешающей инъекции наблюдение за животными ведут в продолжение 30 мин. Чаще всего шок проявляется в течение нескольких минут, его тяжесть оценивают по следующей шкале:
А/+/ - редкое почесывание лапами морды, взъерошивание шерсти, понижение температуры более чем на 1 °С;
Для получения доступа к полной версии без ограничений вы можете выбрать подходящий тариф или активировать демо-доступ.