ГОСТ Р ИСО 11137-2-2008 Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 2. Установление стерилизующей дозы.

ГОСТ Р ИСО 11137-2-2008

Группа Р26

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 СТЕРИЛИЗАЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРОДУКЦИИ

 РАДИАЦИОННАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

 Часть 2

 Установление стерилизующей дозы

 Sterilization of health care products. Radiation. Part 2. Establishing the sterilization dose

ОКС 11.080

ОКП 94 5120

Дата введения 2010-01-01

Предисловие

Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-ФЗ "О техническом регулировании", а правила применения национальных стандартов Российской Федерации - ГОСТ Р 1.0-2004 "Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения"

Сведения о стандарте

1 ПОДГОТОВЛЕН Обществом с ограниченной ответственностью "Фармстер" (ООО "Фармстер") на основе аутентичного перевода стандарта ВНИИКИ, указанного в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 383 "Стерилизация медицинской продукции"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 18 декабря 2008 г. N 574-ст

4 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 11137-2:2006 "Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 2. Установление стерилизующей дозы" (ISO 11137-2:2006 "Sterilization of health care products - Radiation - Part 2: Establishing the sterilization dose").

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, сведения о которых приведены в дополнительном приложении А

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе "Национальные стандарты", а текст изменений и поправок - в ежемесячно издаваемых информационных указателях "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет

 Введение

Серия стандартов ИСО 11137 под общим названием "Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация" состоит из следующих стандартов:

- Часть 1. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий;

- Часть 2. Установление стерилизующей дозы;

- Часть 3. Руководство по вопросам дозиметрии.

Настоящее первое издание указанной серии стандартов отменяет действие стандарта ИСО 11137-2000 и заменяет его.

      1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает методы определения дозы, необходимой для удовлетворения установленного требования к стерильности, и методы для обоснования значений 25 или 15 кГр как стерилизующей дозы для достижения уровня обеспечения стерильности (

) 10

. Настоящий стандарт устанавливает методы проведения проверки дозы, для того чтобы продемонстрировать непрерывную эффективность стерилизующей дозы.

В настоящем стандарте определяются серии продукции/продуктов для установления дозы и проверки дозы.

      2 Нормативные ссылки

Следующие ссылочные нормативные документы являются обязательными при применении данного документа. Для датированных ссылок применяется только цитированное издание документа. Для недатированных ссылок необходимо использовать самое последнее издание нормативного ссылочного документа (включая любые изменения).

ИСО 11137-1:2006 Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 1. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий

ИСО 11737-1 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продукции

ИСО 11737-2 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 2. Испытания на стерильность, проводимые при валидации процессов стерилизации

ИСО 13485 Изделия медицинские. Системы менеджмента качества. Системные требования для целей регулирования

      3 Термины, определения и обозначения

      3.1 Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ИСО 11137-1, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1.1 партия (batch): Определенное количество изделий, являющихся или предполагаемых единообразными по характеру и качеству, которые были изготовлены в определенном цикле производства.

[ИСО/ТС 11139:2006].

3.1.2 бионагрузка (bioburden): Популяция жизнеспособных организмов на/в продукции и/или системе защиты стерильности.

[ИСО/ТС 11139:2006].

3.1.3 ложноположительный результат (false positive): Результат испытания, интерпретируемый как появление роста числа микроорганизмов, принадлежащих испытуемой продукции или ее части, в то время как этот рост обусловлен внешним микробным загрязнением или помутнением, вызванным взаимодействием между продукцией или ее частями и испытательной средой.

3.1.4 доля положительных результатов (fraction positive): Коэффициент, в котором числитель показывает число положительных испытаний, а знаменатель число проведенных испытаний.

3.1.5 возрастающая доза (incremental dose): Возрастающий ряд значений дозы, при которых облучается определенное количество продукции или ее частей, при определении и подтверждении стерилизующей дозы по методу 2В.

3.1.6 отрицательный результат испытания на стерильность (отрицательный тест) (negative test of sterility): Результат испытания, который не показывает никакого микробного роста в продукции или ее части, подвергнутых тесту на стерильность.

3.1.7 упаковочный комплект (packaging system): Комбинация системы защиты стерильности и защитной упаковки.

[ИСО/ТС 11139:2006].

3.1.8 положительный результат испытания на стерильность (положительный тест) (positive test of sterility): Результат испытания, который показывает микробный рост из продукции или ее части, подвергнутых тесту на стерильность.

3.1.9

часть продукции для испытания (

)

[sample item portion (SIP)]: Определенная часть медицинской продукции, которая испытывается.

3.1.10 система защиты стерильности (sterile barrier system): Минимальная упаковка, которая предотвращает проникновение микроорганизмов и обеспечивает асептическое представление продукции в месте использования.

3.1.11

уровень обеспечения стерильности (

)

[sterility assurance level (SAL)]: Вероятность возникновения жизнеспособного микроорганизма на единице продукции после стерилизации.

[ИСО/ТС 11139:2006].

Примечание - Данный термин имеет количественное значение, обычно 10

или 10

. При применении этого количественного значения к обеспечению стерильности,

10

имеет более низкое значение, но дает более высокий уровень обеспечения стерильности, чем

10

.

3.1.12 проверка стерилизующей дозы (sterilization dose audit): Процедура, предпринятая для подтверждения соответствия установленной стерилизующей дозы.

3.1.13

верификационная доза

(verification dose): Значение дозы, обеспечивающее

10

для единицы продукции, используемое при определении стерилизующей дозы.

      3.2 Обозначения

В настоящем стандарте применены следующие обозначения:

3.2.1

- доза для корректировки средней дозы

путем ее уменьшения до дозы FFP.

3.2.2

- число испытаний на стерильность с положительным результатом, полученное на основе испытаний, проведенных индивидуально на 100 единицах продукции, облученных в эксперименте с проверочной дозой по методу 2.

3.2.3

- доза, полученная из эксперимента с возрастающей дозой, проведенного на единицах продукции, взятых из данной партии.

3.2.4

- первоначальная оценка дозы, обеспечивающей

10

для испытываемых единиц продукции.

Примечание - Обычно это среднее из значений 3

, полученных для данной продукции.

3.2.5

- окончательная оценка дозы, обеспечивающей

10

для испытываемых единиц продукции, которая используется при вычислении стерилизующей дозы.

3.2.6

- доза, подаваемая в эксперименте с проверочной дозой по методу 2.

3.2.7

- оценка значения

для микроорганизмов, присутствующих на продукции после облучения дозой

.

3.2.8

значение

(

value,

value)

- время или доза, требуемые для обеспечения инактивации 90% популяции испытываемых микроорганизмов при установленных условиях.

[ИСО/ТС 11139:2006].

Примечание - В настоящем документе

применяется только для обозначения дозы, а не времени.

3.2.9

первая дробная положительная доза

(first fraction positive dose)

- самая низкая доза в ряду возрастающих доз, применяемых для единиц продукции, взятых из данной партии изделий, при которой как минимум одно из 20-ти одинаковых испытаний на стерильность имеет отрицательный результат.

3.2.10

первая дробная положительная доза

(First Fraction Positive dose)

- доза, при которой ожидается 19 положительных результатов из 20-ти испытаний на стерильность, вычисленная путем вычитания

из среднего значения 3 ffp доз.

3.2.11

первая доза без положительных результатов

(First No Positive dose)

- оценка дозы, обеспечивающей

10

для испытываемых единиц продукции, которая используется в вычислении DS.

  3.2.12

- максимальная проверочная доза для подтверждения правильности выбора стерилизующей дозы 15 кГр, обеспечивающей достижение

10

для данной бионагрузки.

3.2.13

- максимальная проверочная доза для подтверждения правильности выбора стерилизующей дозы 25 кГр, обеспечивающей достижение

10

для данной бионагрузки.

      4 Определение и техническое обслуживание серии продукции для установления, обоснования и проверки стерилизующей дозы

      4.1 Общие вопросы

Установление стерилизующей дозы и проведение проверки стерилизующей дозы являются процедурами, которые составляют часть определения процесса (см. ИСО 11137-1, раздел 8) и поддержания эффективности процесса (см. ИСО 11137-1, раздел 12). Для этих процедур продукцию можно сгруппировать по сериям; определение серии продукции основано главным образом на числе и типах микроорганизмов, присутствующих на или в продукции (бионагрузка). Тип микроорганизма характеризуется его стойкостью к облучению. Такие параметры, как плотность и конфигурация продукта в пределах упаковочного комплекта, не учитываются при установлении серии продукции, потому что они не являются факторами, которые влияют на бионагрузку.

При использовании серии продукции для установления стерилизующей дозы и для проверки этой дозы важно знать о рисках, таких как уменьшение возможности обнаружения случайного изменения в пределах производственного процесса, которое влияет на эффективность стерилизации. Кроме того, при использовании единичного продукта для представления серии продукции можно не обнаружить изменений, которые происходят в других компонентах этой серии продукции. Оценка риска, связанного с уменьшением возможности обнаружения изменений в других компонентах серии продукции, а также разработка и реализация плана технического обслуживания серии продукции должны быть проведены перед испытаниями.

Примечание - См. ИСО 14971 для руководящих указаний по менеджменту рисков.

      4.2 Определение серийности продукции

4.2.1 Критерии для определения серийности продукции должны быть документированы. Продукцию оценивают по этим критериям, и рассматриваются сходные черты между потенциальными компонентами серии продукции. Рассмотрение включает все параметры, связанные с продукцией, которые влияют на бионагрузку, включая, но не ограничиваясь этим, к ним относятся:

a) природа и источники сырьевых материалов, включая влияние (если таковое имеется) сырьевых материалов, которые могли быть получены более чем из одного источника;

b) компоненты;

c) конструкцию и размер продукции;

d) производственный процесс;

e) производственное оборудование;

f) производственную среду;

g) местонахождение производства.

Результат оценки и рассмотрения должен быть документирован (см. ИСО 11137-1:2006, пункт 4.1.2).

4.2.2 Продукт только тогда включают в серию продукции, когда подтверждается, что относящиеся к нему параметры (см. 4.2.1) аналогичны и находятся под контролем.

4.2.3 Для того чтобы продукт был введен в серию продукции, должно быть продемонстрировано, что бионагрузка включает аналогичное число и аналогичные типы микроорганизмов.

4.2.4 Включение продукта более чем из одного местонахождения производства в серию продукции должно быть специально обосновано и документировано (см. ИСО 11137-1:2006, пункт 4.1.2). Должно быть рассмотрено влияние на бионагрузку:

a) географических и/или климатических различий между местонахождениями производства;

b) любых различий в управлении производственным процессом или окружающей средой;

c) источников сырьевых материалов и вспомогательных средств обработки (например, вода).

      4.3 Обозначение продукта, представляющего серию продукции для проведения эксперимента с проверочной дозой или проверки стерилизующей дозы

4.3.1 Изделие для представления как серия продукции

4.3.1.1 Число и типы микроорганизмов на или в изделии должны применяться как основание для выбора изделия, который будет представлять серию продукции.

4.3.1.2 Серия продукции должна быть представлена:

a) главным изделием (см. 4.3.2);

или

b) эквивалентным изделием (см. 4.3.3);

или

c) имитирующим изделием (см. 4.3.4).

4.3.1.3 Формальная документированная оценка предпринимается для решения, какой из трех потенциальных представительных продуктов в 4.3.1.2 является подходящим. В этой оценке рассматривают следующее:

а) число микроорганизмов, составляющих бионагрузку;

b) типы микроорганизмов, составляющих бионагрузку;

c) окружающая среда, в которой появляются микроорганизмы;

d) размер продукта;

e) число компонентов;

f) сложность продукта;

g) степень автоматизации производства;

h) производственная среда.

4.3.2 Главное изделие

Элемент серии продукции считается главным изделием только тогда, когда оценка (см. 4.3.1.3) показывает, что признак этого элемента выше всех других элементов серии продукции. В некоторых ситуациях может быть несколько элементов в пределах серии продукции, каждый из которых может считаться главным продуктом. В таких случаях каждый из этих элементов может быть выбран как главное изделие, чтобы представлять серию продукции согласно 4.3.3.

4.3.3 Эквивалентное изделие

Группа продуктов считается эквивалентной только в том случае, если оценка (см. 4.3.1.3) показывает, что для элементов группы требуется одинаковая стерилизующая доза. Выбор эквивалентного продукта для представления серии должен быть случайным или проводиться согласно запланированной схеме включения различных элементов серии продукции. Объем производства и наличие продуктов следует учитывать при выборе эквивалентного продукта для представления серии продукции.

4.3.4 Имитирующее изделие

Имитирующее изделие может представлять серию продукции только в том случае, если оно составляет аналогичную или более значительную проблему для процесса стерилизации, чем элементы серии продукции. Имитирующее изделие упаковывают таким же образом и с использованием таких же материалов, что и подлинный продукт.

Примечание - Имитирующее изделие не предназначено для клинического использования; его изготовляют только для установления или поддержания стерилизующей дозы.

Имитирующее изделие может быть:

a) изделием, аналогичным подлинному продукту по материалу и размеру и подвергаемый аналогичным производственным процессам (например, кусок материала, используемый для имплантатов, который проходит через весь производственный процесс);

b) комбинацией компонентов из продуктов в пределах серии продукции, которые, как правило, не комбинируются для использования (например, набор трубок, содержащий разнообразные фильтры, зажимы и задвижки, которые являются компонентами других продуктов в этой серии продукции).

      4.4 Техническое обслуживание серии продукции

4.4.1 Периодическая экспертиза

Экспертиза должна проводиться с установленной частотой для гарантии, что серия продукции и продукты, используемые для представления каждой серии, остаются действительными. Ответственность за экспертизу продукта и/или процесса, которые могли повлиять на состав серии продукции, принадлежит компетентному персоналу. Такие проверки должны проводиться не меньше одного раза в год. Результат экспертизы должен быть документирован согласно ИСО 11137-1:2006, пункту 4.1.2.

4.4.2 Модификация продукции и/или производственного процесса

Модификации продукции, связанные с сырьевыми материалами (природа и источник), компонентами или конструкцией продукции (включая размер), и/или модификации производственного процесса, связанные с оборудованием, окружающей средой или местонахождением, должны оцениваться посредством официальной документированной системы контроля изменений. Такие модификации могут изменять положения, на основе которых была определена серия продукции или сделан выбор продукта для представления серии. Значительные модификации могут потребовать определения новой серии продукции или выбора другого образца продукции.

4.4.3 Регистрация данных

Регистрационные данные о сериях продукции следует хранить в соответствии с ИСО 11137-1:2006, пункт 4.1.2.

      4.5 Действия в случае обнаружения несоответствия стерилизующей дозы для серии продукции

При установлении или проведении проверки стерилизующей дозы в случае обнаружения несоответствия значения стерилизующей дозы следует считать, что это значение стерилизующей дозы не соответствует всем элементам данной серии продукции. Соответствующие действия должны применяться ко всем продуктам, содержащим данную серию.

      5 Выбор и испытание продукции для установления и проверки стерилизующей дозы

      5.1 Характеристика продукции

5.1.1 Продукция для стерилизации может состоять из:

a) индивидуального медицинского продукта в упаковочном комплекте;

b) набора компонентов в упаковочном комплекте, которые собирают в месте использования для составления медицинского продукта, вместе с аксессуарами для использования этого продукта в сборе;

c) нескольких медицинских продуктов в упаковочном комплекте;

d) набора, включающего разнообразные медицинские продукты, связанные с процедурами.

Единицы продукции для установления и обоснования дозы берутся согласно таблице 1.

Таблица 1 - Характеристика единиц продукции для установления и проверки стерилизующей дозы

Тип продукции	Единица для оценки бионагрузки, верификации и/или эксперимента с возрастающей дозой	Пояснение
Индивидуальный медицинский продукт в упаковочном комплекте	Индивидуальный медицинский продукт	Каждый медицинский продукт используется в клинической практике самостоятельно
Набор компонентов в упаковочном комплекте	Комбинация всех компонентов продукта	Компоненты собирают в продукт и используют вместе в клинической практике
Несколько идентичных медицинских продуктов в упаковочном комплекте	Единичный медицинский продукт, взятый из упаковочного комплекта	Каждый медицинский продукт используется в клинической практике самостоятельно; индивидуального медицинского продукта в упаковочном комплекте удовлетворяет выбранному , хотя , связанный с этим упаковочным комплектом, может быть выше
Набор медицинских продуктов, связанных с процедурами	Каждый тип медицинского продукта, включающий этот набор	Каждый медицинский продукт используется в клинической практике самостоятельно
Примечания     1 См. 5.2 для руководства по использованию для продукции, описанной в 5.1.1, перечисление b).   2 См. раздел 4 об использовании серии продукции для продукта, описанного в 5.1.1, перечисление d).
При установлении дозы стерилизующая доза выбирается на основе медицинского продукта, для которого требуется самая высокая стерилизующая доза.

5.1.2 Если продукт имеет требование стерильности для части продукта, то стерилизующая доза может быть установлена только на основе этой части.

Пример - Если на этикетке продукта имеется указание о стерильности только для канала протекания жидкости, то стерилизующая доза может быть установлена на основе определений бионагрузки и результатов испытаний, выполненных на этом канале.

      5.2 Часть продукции для испытания (

)

5.2.1 Для испытания продукта со средней бионагрузкой 1,0 или больше согласно таблице 1 следует использовать, если это практически осуществимо, продукт целиком (

1,0). Когда использование целого продукта невозможно, его можно заменить выбранной частью (

). Размер

должен обеспечивать возможность манипулирования им в лаборатории и в процессе испытания.

5.2.2 Для испытания продукта со средней бионагрузкой 0,9 или меньше согласно таблице 1 следует использовать продукт целиком (

1,0).

5.2.3 Если бионагрузка равномерно распределена на или в продукте,

можно выбрать из любой части продукта. Если бионагрузка распределена неравномерно,

должна состоять из частей продукта, выбранных произвольно, которые пропорционально представляют каждый из материалов, из которых сделан этот продукт. Если распределение бионагрузки известно,

можно выбрать из той части продукта, которая является наиболее важной для стерилизации.

Величину

можно вычислить на основе длины, массы, объема или площади поверхности (для примеров см. таблицу 2).

Таблица 2 - Примеры для вычисления

Параметры для определения	Продукт
Длина	Трубка (постоянный диаметр)
Масса	Порошки; хирургическая одежда; имплантаты (рассасывающиеся)
Объем	Жидкости
Площадь поверхности	Имплантаты (нерассасывающиеся); трубка (переменный диаметр)

5.2.4 Приготовление и упаковка испытательных частей продукции должны проводиться в условиях, обеспечивающих минимизацию изменений бионагрузки. Отбор

следует проводить в условиях регулируемой окружающей среды, и, по возможности, упаковочные материалы должны быть аналогичны материалам, используемым для окончательной продукции.

5.2.5 Адекватность выбранной

должна быть продемонстрирована. Бионагрузка

должна быть такой, чтобы испытания на стерильность, проводимые индивидуально на 20-ти необлученных единицах

, давали как минимум 17 положительных тестов на стерильность (т.е. 85% положительных результатов). Если этот критерий не выполняется, то должна использоваться

более крупная, чем в первоначальном исследовании, и удовлетворяющая данному критерию. Если испытывается продукт целиком (

1,0), то критерий получения как минимум 17 положительных тестов на стерильность из 20-ти испытаний не нужен.

      5.3 Метод отбора образцов

5.3.1 Продукт для установления или проверка стерилизующей дозы должен быть образцовым для продукции, подлежащей текущим процедурам и условиям обработки. Обычно каждый продукт, используемый для определения бионагрузки или для испытания на стерильность, следует брать из отдельного упаковочного комплекта.

5.3.2 Промежуток времени между отбором образцов продукции и определением бионагрузки должен соответствовать времени между завершением последнего производственного этапа и стерилизацией продукции. Единицы продукции можно отбирать из продуктов, отбракованных в ходе производственного процесса, при условии, что они подвергались такой же обработке и в тех же условиях, что и остальные продукты.

      5.4 Микробиологические испытания

5.4.1 Определения бионагрузки и испытания на стерильность должны проводиться по ИСО 11737-1 и ИСО 11737-2 соответственно.

Обычно для испытаний на стерильность в качестве питательной среды рекомендуется соево-казеиновый питательный бульон с температурой инкубации (30±2) °С и периодом инкубации 14 дней. В сомнительных случаях, когда эта среда и указанная температура не поддерживают рост присутствующих микроорганизмов, следует использовать другие питательные среды и другую температуру инкубации (например, [7], [10], [12]).

Всегда, если есть возможность, продукт следует облучать в его первичной форме и упаковке. Однако, чтобы уменьшить возможность ложноположительных результатов испытания на стерильность, продукт можно разобрать и повторно упаковать до облучения. Манипуляции до облучения не приемлемы, если они изменяют величину бионагрузки или ее ответную реакцию на облучение (т.е. манипуляции, которые изменяют химическую среду вокруг микроорганизмов, обычно это потенциал кислорода). Материалы для повторной упаковки продуктов для облучения должны быть способны противостоять воздействующим дозам и последующим манипуляциям, тем самым минимизируя вероятность контаминации.

5.4.2 Определения бионагрузки проводят на продукте, который уже прошел процесс упаковки.

Примечание - Обычно достаточно выполнить определение бионагрузки на продукте после его извлечения из упаковочного комплекта и исключить упаковочный комплект из определения бионагрузки.

      5.5 Облучение

5.5.1 Облучение продукции при установлении и проверке стерилизующей дозы проводят в облучателе, который прошел аттестацию установленного (АУО), действующего (АДО) и эксплуатируемого (АЭО) оборудований согласно ИСО 11137-1. Для проведения эксперимента с проверочной дозой или с возрастающей дозой составляют карту поля доз для установления самой высокой и самой низкой доз, полученных продуктом.

5.5.2 Измерения дозы и использование источников излучения должны соответствовать ИСО 11137-1.

Примечание - См. ИСО 11137-3 для указаний по дозиметрическим вопросам стерилизации облучением.

      6 Методы установления дозы

6.1 Если стерилизующую дозу устанавливают по ИСО 11137-1 [пункт 8.2.2, перечисление а)] (характерная стерилизующая доза для данной продукции), то используют следующие методы:

a) метод 1 для нескольких и единичных партий (см. раздел 7);

b) метод 2А (см. 8.2);

c) метод 2В (см. 8.3);

d) метод, обеспечивающий такое же соответствие установленным требованиям к стерильности, как перечисления а), b) или с).

6.2 Если стерилизующую дозу устанавливают по ИСО 11137-1:2006 [пункт 8.2.2, перечисление b)], то она должна быть обоснована одним из следующих методов:

а) для продукции со средней бионагрузкой в диапазоне от 0,1 до 1000 (включительно):

1) метод

 (см. 9.2 или 9.3);

2) метод 1 (см. раздел 7), при условии получения стерилизующей дозы со значением

25 кГр и достижения

10

;

3) метод 2 (см. раздел 8), при условии получения стерилизующей дозы со значением

25 кГр и достижения

10

;

4) метод, обеспечивающий такое же получение максимального

10

, как и вышеуказанные перечисления 1), 2) или 3) (см. 3.2.11, примечание);

b) для продукции со средней бионагрузкой в диапазоне от 0,1 до 1,5 (включительно):

1) метод

(см. 9.4 или 9.5);

2) метод 1 (см. раздел 8), при условии получения стерилизующей дозы со значением

15 кГр и достижения

10

;

3) метод 2 (см. раздел 8), при условии получения стерилизующей дозы со значением

15 кГр и достижения

10

;

4) метод, обеспечивающий такое же получение максимального

10

, как и вышеуказанные перечисления 1), 2) или 3) (см. 3.2.11, примечание);

с) для продукции со средней бионагрузкой

0:

1) метод

(см. 9.2 или 9.3);

2) метод

(см. 9.4 или 9.5);

3) метод 2 (см. раздел 8), при условии получения стерилизующей дозы со значением

15 кГр и достижения

10

;

4) метод, обеспечивающий получение максимального

10

, как и вышеуказанные перечисления 1), 2) или 3) (см. 3.2.11, примечание).

      7 Метод 1: установление дозы с использованием информации о бионагрузке

      7.1 Обоснование

Рассматриваемый метод установления стерилизующей дозы зависит от экспериментальной верификации того, что стойкость бионагрузки к облучению меньше или равна стойкости микробной популяции, имеющей стандартное распределение стойкостей к облучению (

).

Для значений

выполнен рационализированный отбор.

точно определяет стойкость микроорганизмов в значениях

и вероятность появления этих значений во всей популяции (см. таблицу 3). С использованием вычислительных методов определены индивидуальные дозы, требуемые для достижения значений

10

, 10

, 10

, 10

и 10

с нарастающим уровнем средней бионагрузки, с определенным значением

. Вычисленные значения дозы для данных средних бионагрузок приведены в таблицах 5 и 6.

Таблица 3 - Стандартное распределение стойкостей (

), применяемое в методе 1 (см. [20])

, кГр	1,0	1,5	2,0	2,5	2,8	3,1	3,4	3,7	4,0	4,2
Вероятность, %	65,487	22,493	6,302	3,179	1,213	0,786	0,350	0,111	0,072	0,007

В действительности определена средняя бионагрузка. Дозу, которая дает

10

при этой средней бионагрузке, берут из таблицы 5 или 6. Полученная доза обозначается как проверочная доза, которая будет уменьшать микробную популяцию с

, до уровня

10

. Затем сто единиц продукции подвергают облучению при выбранной проверочной дозе и для каждой единицы отдельно проводят тест на стерильность. Если будет не более двух положительных результатов из ста испытаний, снова берут значения из таблицы 5 или 6 при средней бионагрузке, чтобы получить стерилизующую дозу для любого требуемого

.

При обосновании допущения двух положительных результатов исходят из предположения, что вероятности появления положительных чисел в окрестности ожидания одного положительного числа распределяются по закону Пуассона. При таком распределении существует вероятность 92%, что появится ноль, один или два положительных результата (см. таблицу 4).

Таблица 4 - Ожидаемая вероятность положительных результатов из 100 испытаний при

10

Примечание - Таблица В.1 ИСО 11137:1995, дающая проверочную и стерилизующую дозы для метода 1, была составлена на основе использования равномерно увеличивающихся доз и соответствующего увеличения значений средних бионагрузок. Возрастание дозы было 0,1 кГр, значения средней бионагрузки увеличивались неравномерно и включали как целые, так и дробные числа (т.е. 104; 112,6; 121,9; 131,9; и т.д.). Чтобы улучшить таблицу, упростив ее для использования и интерпретации, средние значения бионагрузки в таблице 5 в ИСО 11137 выражены как равномерно возрастающие целые числа. Приращения значений бионагрузки выбирают так, чтобы увеличение проверочной дозы составляло около 0,1 кГр, при этом значения дозы округляют до одного десятичного знака. Равномерные увеличения значений средней бионагрузки также включены в таблицу 6.

      7.2 Порядок осуществления действий по методу 1 для продукции со средней бионагрузкой

1,0 для нескольких партий продукции

7.2.1 Общее

При использовании метода 1 выполняются шесть нижеприведенных стадий.

Примечание - Рабочий пример см. 11.1.

7.2.2 Стадия 1: выбор

и получение образцов продукции

7.2.2.1 Значение регистрируют

для продукции, используемой по назначению.

7.2.2.2 Отображают как минимум 10 единиц продукции из каждой из трех независимых партий согласно 5.1, 5.2 и 5.3.

7.2.3 Стадия 2: определение средней бионагрузки

7.2.3.1 Решают, должен ли применяться поправочный коэффициент при определении бионагрузки.

Примечание - В методе, описанном в ИСО 11737-1, применяется поправочный коэффициент, выведенный из валидации метода определения бионагрузки к числу жизнеспособных микроорганизмов. При установлении дозы по методу 1 можно использовать число жизнеспособных микроорганизмов без применения поправочного коэффициента. Когда поправочный коэффициент не используется, бионагрузка может быть недооценена. Неприменение поправочного коэффициента к бионагрузке может увеличить риск ошибки эксперимента с проверочной дозой.

7.2.3.2 Определяют бионагрузку каждой из выбранных единиц продукции и вычисляют:

a) для каждой из трех партий среднюю бионагрузку на единицу партии (среднее значение для партии);

b) среднюю нагрузку на единицу продукции для всех выбранных единиц продукции (общую среднюю бионагрузку).

Примечание - Бионагрузку обычно определяют на отдельных единицах продукции, но когда бионагрузка низкая (например,

10), допустимо объединять 10 единиц продукции для определения средней бионагрузки для партии. Данное руководство не относится к

; их нужно не объединять, а выбирать большую

.

7.2.3.3 Сравнивают три средних значения для партии с общей средней бионагрузкой и определяют, есть ли какое-нибудь среднее значение для партии, которое вдвое или более превышает общую среднюю бионагрузку.

7.2.4 Стадия 3: получение проверочной дозы

Из таблицы 5 получают дозу для

10

, используя одно из следующих перечислений:

a) самую высокую среднюю бионагрузку для партии, если одно или более средних значений для партии

2х (общая средняя бионагрузка);

b) общую среднюю бионагрузку, если каждое из средних значений для партии

2х (общая средняя бионагрузка).

Полученную дозу обозначить как проверочную.

Для определения проверочной дозы используют среднюю бионагрузку

, если

используется в испытаниях на стерильность.

Если средняя бионагрузка не приводится в таблице 5, используют ближайшую табличную бионагрузку, которая должна быть больше вычисленной средней бионагрузки.

7.2.5 Стадия 4: проведение эксперимента с проверочной дозой

7.2.5.1 Для выполнения стадии 4 отобрать 100 единиц из одной партии продукции. Сто единиц продукции для выполнения стадии 4 можно выбрать из одной из партий, для которых определение бионагрузки было проведено в стадии 2, или из четвертой партии, изготовленной в условиях, пригодных для нормального производства. При выборе партии для использования следует учитывать способность продукции поддерживать микробный рост.

7.2.5.2 Облучают образцы продукции с использованием проверочной дозы. Определяют дозу. Если самая высокая доза, применяемая для образцов продукции, превышает проверочную дозу более чем на 10% и стерилизующая доза устанавливается по методу 1, то эксперимент с поверочной дозой должен быть повторен. Если среднеарифметическое самой высокой и самой низкой доз, подаваемых на образцы продукции, меньше 90% проверочной дозы, эксперимент с проверочной дозой нужно повторить. Если средняя доза меньше 90% проверочной дозы и при проведении испытания на стерильность получаются приемлемые результаты (см. 7.2.6.1), то проверочный эксперимент повторять не нужно.

7.2.5.3 Для каждого облученного образца продукции отдельно проводят тест на стерильность согласно ИСО 11737-2, пункт 5.4.1 и записывают число положительных результатов.

7.2.6 Стадия 5: интерпретация результатов

7.2.6.1 Если получено не более двух положительных результатов из 100 проведенных испытаний на стерильность, проверку принимают.

7.2.6.2 Если получено более двух положительных результатов, верификацию не принимают.

Если полученный результат можно отнести за счет некорректного определения бионагрузки, неприменения поправочного коэффициента при определении бионагрузки, некорректного проведения испытаний на стерильность или некорректной подачи проверочной дозы, то эксперимент с проверочной дозой можно повторить после выполнения корректирующего действия.

Если полученный результат нельзя приписать к какой-либо причине, устраняемой корректирующим действием, то этот метод установления дозы не является правильным и альтернативный метод следует использовать для установления стерилизующей дозы (см. раздел 6).

7.2.7 Стадия 6: установление стерилизующей дозы

7.2.7.1 Если продукция используется целиком и проверка принимается, надо получить стерилизующую дозу для продукции из таблицы 5, используя ближайшую табличную среднюю бионагрузку, которая больше или равна вычисленной средней бионагрузке, и считывая дозу, необходимую для получения требуемого

.

7.2.7.2 Если используется

меньше 1,0 и проверка принимается, надо вычислить бионагрузку для целой продукции, поделив среднюю бионагрузку

на значение

. Получают стерилизующую дозу для продукции из таблицы 5, используя ближайшую табличную среднюю бионагрузку, которая больше или равна вычисленной средней бионагрузке для целой продукции, и считывая дозу, необходимую для получения требуемого

.

Таблица 5 - Доза облучения, кГр, требуемая для получения заданного

для средней бионагрузки

1,0, имеющей стандартное распределение стойкостей

Средняя бионагрузка	Уровень обеспечения стерильности
	10	10	10	10	10
1,0	3,0	5,2	8,0	11,0	14,2
1,5	3,3	5,7	8,5	11,5	14,8
2,0	3,6	6,0	8,8	11,9	15,2
2,5	3,8	6,3	9,1	12,2	15,6
3,0	4,0	6,5	9,4	12,5	15,8
3,5	4,1	6,7	9,6	12,7	16,1
4,0	4,3	6,8	9,7	12,9	16,2
4,5	4,4	7,0	9,9	13,1	16,4
5,0	4,5	7,1	10,0	13,2	16,6
5,5	4,6	7,2	10,2	13,4	16,7
6,0	4,7	7,3	10,3	13,5	16,9
6,5	4,8	7,4	10,4	13,6	17,0
7,0	4,8	7,5	10,5	13,7	17,1
7,5	4,9	7,6	10,6	13,8	17,2
8,0	5,0	7,7	10,7	13,9	17,3
8,5	5,1	7,8	10,8	14,0	17,4
9,0	5,1	7,8	10,8	14,1	17,5
9,5	5,2	7,9	10,9	14,1	17,6
10	5,2	8,0	11,0	14,2	17,6
11	5,3	8,1	11,1	14,3	17,8
12	5,4	8,2	11,2	14,5	17,9
13	5,5	8,3	11,3	14,6	18,0
14	5,6	8,4	11,4	14,7	18,1
15	5,7	8,5	11,5	14,8	18,2
16	5,8	8,5	11,6	14,9	18,3
17	5,8	8,6	11,7	15,0	18,4
18	5,9	8,7	11,8	15,1	18,5
19	5,9	8,8	11,9	15,1	18,6
20	6,0	8,8	11,9	15,2	18,7
22	6,1	9,0	12,1	15,4	18,8
24	6,2	9,1	12,2	15,5	19,0
26	6,3	9,2	12,3	15,6	19,1
28	6,4	9,3	12,4	15,7	19,2
30	6,5	9,4	12,5	15,8	19,3
32	6,6	9,4	12,6	15,9	19,4
34	6,6	9,5	12,7	16,0	19,5
36	6,7	9,6	12,8	16,1	19,6
38	6,8	9,7	12,8	16,2	19,7
40	6,8	9,7	12,9	16,2	19,8
42	6,9	9,8	13,0	16,3	19,8
44	6,9	9,9	13,0	16,4	19,9
46	7,0	9,9	13,1	16,5	20,0
48	7,0	10,0	13,2	16,5	20,0
50	7,1	10,0	13,2	16,6	20,1
55	7,2	10,2	13,4	16,7	20,3
60	7,3	10,3	13,5	16,9	20,4
65	7,4	10,4	13,6	17,0	20,5
70	7,5	10,5	13,7	17,1	20,6
75	7,6	10,6	13,8	17,2	20,7
80	7,7	10,7	13,9	17,3	20,8
85	7,7	10,8	14,0	17,4	20,9
90	7,8	10,8	14,1	17,5	21,0
95	7,9	10,9	14,1	17,5	21,1
100	8,0	11,0	14,2	17,6	21,2
110	8,1	11,1	14,3	17,8	21,3
120	8,2	11,2	14,5	17,9	21,5
130	8,3	11,3	14,6	18,0	21,6
140	8,4	11,4	14,7	18,1	21,7
150	8,5	11,5	14,8	18,2	21,8
160	8,5	11,6	14,9	18,3	21,9
170	8,6	11,7	15,0	18,4	22,0
180	8,7	11,8	15,1	18,5	22,1
190	8,8	11,9	15,1	18,6	22,2
200	8,8	11,9	15,2	18,7	22,3
220	9,0	12,1	15,4	18,8	22,4
240	9,1	12,2	15,5	19,0	22,6
260	9,2	12,3	15,6	19,1	22,7
280	9,3	12,4	15,7	19,2	22,8
300	9,4	12,5	15,8	19,3	22,9
325	9,5	12,6	15,9	19,4	23,1
350	9,6	12,7	16,0	19,5	23,2
375	9,7	12,8	16,2	19,7	23,3
400	9,7	12,9	16,2	19,8	23,4
425	9,8	13,0	16,3	19,8	23,5
450	9,9	13,1	16,4	19,9	23,6
475	10,0	13,1	16,5	20,0	23,7
500	10,0	13,2	16,6	20,1	23,7
525	10,1	13,3	16,7	20,2	23,8
550	10,2	13,4	16,7	20,3	23,9
575	10,2	13,4	16,8	20,3	24,0
600	10,3	13,5	16,9	20,4	24,0
650	10,4	13,6	17,0	20,5	24,2
700	10,5	13,7	17,1	20,6	24,3
750	10,6	13,8	17,2	20,7	24,4
800	10,7	13,9	17,3	20,8	24,5
850	10,8	14,0	17,4	20,9	24,6
900	10,8	14,1	17,5	21,0	24,7
950	10,9	14,1	17,5	21,1	24,8
1000	11,0	14,2	17,6	21,2	24,9
1050	11,0	14,3	17,7	21,3	24,9
1100	11,1	14,4	17,8	21,3	25,0
1150	11,2	14,4	17,8	21,4	25,1
1200	11,2	14,5	17,9	21,5	25,2
1250	11,3	14,5	18,0	21,5	25,2
1300	11,3	14,6	18,0	21,6	25,3
1350	11,4	14,6	18,1	21,7	25,3
1400	11,4	14,7	18,1	21,7	25,4
1450	11,5	14,8	18,2	21,8	25,5
1500	11,5	14,8	18,2	21,8	25,5
1550	11,6	14,9	18,3	21,9	25,6
1600	11,6	14,9	18,3	21,9	25,6
1650	11,7	14,9	18,4	22,0	25,7
1700	11,7	15,0	18,4	22,0	25,7
1750	11,7	15,0	18,5	22,1	25,8
1800	11,8	15,1	18,5	22,1	25,8
1850	11,8	15,1	18,6	22,2	25,9
1900	11,9	15,1	18,6	22,2	25,9
1950	11,9	15,2	18,6	22,2	25,9
2000	11,9	15,2	18,7	22,3	26,0
2100	12,0	15,3	18,8	22,4	26,1
2200	12,1	15,4	18,8	22,4	26,1
2300	12,1	15,4	18,9	22,5	26,2
2400	12,2	15,5	19,0	22,6	26,3
2500	12,2	15,6	19,0	22,6	26,4
2600	12,3	15,6	19,1	22,7	26,4
2700	12,3	15,7	19,1	22,8	26,5
2800	12,4	15,7	19,2	22,8	26,5
2900	12,4	15,8	19,3	22,9	26,6
3000	12,5	15,8	19,3	22,9	26,6
3200	12,6	15,9	19,4	23,0	26,8
3400	12,7	16,0	19,5	23,1	26,9
3600	12,8	16,1	19,6	23,2	26,9
3800	12,8	16,2	19,7	23,3	27,0
4000	12,9	16,3	19,8	23,4	27,1
4200	13,0	16,3	19,8	23,5	27,2
4400	13,0	16,4	19,9	23,5	27,3
4600	13,1	16,5	20,0	23,6	27,3
4800	13,2	16,5	20,0	23,7	27,4
5000	13,2	16,6	20,1	23,7	27,5
5300	13,3	16,7	20,2	23,8	27,6
5600	13,4	16,8	20,3	23,9	27,7
5900	13,5	16,8	20,4	24,0	27,8
6200	13,5	16,9	20,4	24,1	27,8
6500	13,6	17,0	20,5	24,2	27,9
6800	13,7	17,0	20,6	24,2	28,0
7100	13,7	17,1	20,7	24,3	28,1
7400	13,8	17,2	20,7	24,4	28,1
7700	13,8	17,2	20,8	24,4	28,2
8000	13,9	17,3	20,8	24,5	28,3
8500	14,0	17,4	20,9	24,6	28,4
9000	14,1	17,5	21,0	24,7	28,5
9500	14,1	17,6	21,1	24,8	28,5
10000	14,2	17,6	21,2	24,9	28,6
10500	14,3	17,7	21,3	24,9	28,7
11000	14,4	17,8	21,3	25,0	28,8
11500	14,4	17,8	21,4	25,1	28,9
12000	14,5	17,9	21,5	25,2	28,9
13000	14,6	18,0	21,6	25,3	29,1
14000	14,7	18,1	21,7	25,4	29,2
15000	14,8	18,2	21,8	25,5	29,3
16000	14,9	18,3	21,9	25,6	29,4
17000	15,0	18,4	22,0	25,7	29,5
18000	15,1	18,5	22,1	25,8	29,6
19000	15,1	18,6	22,2	25,9	29,7
20000	15,2	18,7	22,3	26,0	29,8
21000	15,3	18,8	22,4	26,1	29,9
22000	15,4	18,8	22,4	26,1	29,9
23000	15,4	18,9	22,5	26,2	30,0
24000	15,5	19,0	22,6	26,3	30,1
25000	15,6	19,0	22,6	26,4	30,1
26000	15,6	19,1	22,7	26,4	30,2
27000	15,7	19,1	22,8	26,5	30,3
28000	15,7	19,2	22,8	26,5	30,3
29000	15,8	19,3	22,9	26,6	30,4
30000	15,8	19,3	22,9	26,6	30,4
32000	15,9	19,4	23,0	26,8	30,6
34000	16,0	19,5	23,1	26,9	30,7
36000	16,1	19,6	23,2	26,9	30,8
38000	16,2	19,7	23,3	27,0	30,8
40000	16,3	19,8	23,4	27,1	30,9
42000	16,3	19,8	23,5	27,2	31,0
44000	16,4	19,9	23,5	27,3	31,1
46000	16,5	20,0	23,6	27,3	31,2
48000	16,5	20,0	23,7	27,4	31,2
50000	16,6	20,1	23,7	27,5	31,3
54000	16,7	20,2	23,9	27,6	31,4
58000	16,8	20,3	24,0	27,7	31,5
62000	16,9	20,4	24,1	27,8	31,7
66000	17,0	20,5	24,2	27,9	31,8
70000	17,1	20,6	24,3	28,0	31,9
75000	17,2	20,7	24,4	28,2	32,0
80000	17,3	20,8	24,5	28,3	32,1
85000	17,4	20,9	24,6	28,4	32,2
90000	17,5	21,0	24,7	28,5	32,3
95000	17,6	21,1	24,8	28,5	32,4
100000	17,6	21,2	24,9	28,6	32,5
110000	17,8	21,3	25,0	28,8	32,6
120000	17,9	21,5	25,2	28,9	32,8
130000	18,0	21,6	25,3	29,1	32,9
140000	18,1	21,7	25,4	29,2	33,0
150000	18,2	21,8	25,5	29,3	33,1
160000	18,3	21,9	25,6	29,4	33,3
170000	18,4	22,0	25,7	29,5	33,4
180000	18,5	22,1	25,8	29,6	33,4
190000	18,6	22,2	25,9	29,7	33,5
200000	18,7	22,3	26,0	29,8	33,6
220000	18,8	22,4	26,1	29,9	33,8
240000	19,0	22,6	26,3	30,1	33,9
260000	19,1	22,7	26,4	30,2	34,1
280000	19,2	22,8	26,5	30,3	34,2
300000	19,3	22,9	26,6	30,4	34,3
320000	19,4	23,0	26,8	30,6	34,4
340000	19,5	23,1	26,9	30,7	34,5
380000	19,7	23,3	27,0	30,8	34,7
400000	19,8	23,4	27,1	30,9	34,8
420000	19,8	23,5	27,2	31,0	34,9
440000	19,9	23,5	27,3	31,1	35,0
460000	20,0	23,6	27,3	31,2	35,0
480000	20,0	23,7	27,4	31,2	35,1
500000	20,1	23,7	27,5	31,3	35,2
540000	20,2	23,9	27,6	31,4	35,3
580000	20,3	24,0	27,7	31,5	35,4
620000	20,4	24,1	27,8	31,7	35,5
660000	20,5	24,2	27,9	31,8	35,6
700000	20,6	24,3	28,0	31,9	35,7
750000	20,7	24,4	28,2	32,0	35,9
800000	20,8	24,5	28,3	32,1	36,0
850000	20,9	24,6	28,4	32,2	36,1
900000	21,0	24,7	28,5	32,3	36,2
950000	21,1	24,8	28,5	32,4	36,3
1000000	21,2	24,9	28,6	32,5	36,3
Примечания     1 Наличие высоких уровней бионагрузки не означает, что такие уровни являются нормой.     2 Табличные значения используют в стадиях 3, 4 и 6 установления дозы по методу 1.

      7.3 Порядок осуществления действий по методу 1 для продукции со средней бионагрузкой

1,0 для единичной партии продукции

7.3.1 Обоснование

Рассматриваемый порядок является адаптацией метода 1 и предназначен для установления стерилизующей дозы только для единичной партии продукции. Рассматриваемый порядок метод для установления стерилизующей дозы зависит от экспериментальной верификации того, что стойкость к облучению бионагрузки меньше или равна стойкости микробной популяции, имеющей

.

7.3.2 Общее

При использовании метода 1 выполняются шесть нижеприведенных стадий.

Примечание - Рабочий пример см. в 11.1.

7.3.3 Стадия 1: выбор

и получение образцов продукции

7.3.3.1

записывают для предназначенного использования продукции.

7.3.3.2 Отбирают как минимум 10 единиц продукции из единичной партии по 5.1, 5.2 и 5.3.

7.3.4 Стадия 2: определение средней бионагрузки

7.3.4.1 Решают, должен ли применяться поправочный коэффициент при определении бионагрузки.

Примечание - В методе, описанном в ИСО 11737-1, применяется поправочный коэффициент, выведенный из валидации метода определения бионагрузки к числу жизнеспособных микроорганизмов. При установлении дозы по методу 1 можно использовать это число жизнеспособных микроорганизмов без применения поправочного коэффициента. Когда поправочный коэффициент не используется, бионагрузка может быть недооценена. Неприменение поправочного коэффициента к бионагрузке может увеличить риск ошибки эксперимента с проверочной дозой.

7.3.4.2 Для всех выбранных единиц продукции определяют бионагрузку каждой из выбранных единиц продукции и вычисляют среднюю бионагрузку на единицу (общая средняя бионагрузка).

Примечание - Бионагрузку обычно определяют на отдельных единицах продукции, но когда бионагрузка низкая (например,

10), допустимо объединять 10 единиц продукции для определения средней бионагрузки для партии. Это руководство не относится к

. Отдельные

нужно не объединять, а выбирать

большего размера.

7.3.5 Стадия 3: получение проверочной дозы

Используя среднюю бионагрузку, получают дозу для

10

из таблицы 5. Полученную дозу обозначают как проверочную.

Если

будут использоваться в испытаниях на стерильность, то используют среднюю бионагрузку для

при определении проверочной дозы.

Если средняя бионагрузка не приводится в таблице 5, то используют ближайшую табличную бионагрузку, которая больше вычисленной средней бионагрузки.

7.3.6 Стадия 4: проведение эксперимента с проверочной дозой

7.3.6.1 Из единичной партии продукции отбирают 100 единиц продукции.

7.3.6.2 С использованием проверочной дозы облучают 100 единиц продукции. Определяют дозу. Если самая высокая доза, применяемая для единиц продукции, превышает проверочную дозу более чем на 10% и стерилизующая доза должна устанавливаться по методу 1, то эксперимент с проверочной дозой должен быть повторен. Если среднеарифметическое самой высокой и самой низкой доз, подаваемых на единицы продукции меньше 90% проверочной дозы, эксперимент с проверочной дозой следует повторить. Если полученная средняя доза меньше 90% от проверочной дозы и при проведении испытания получаются приемлемые результаты (см. 7.3.7.1), то проверочный эксперимент повторять не нужно.

7.3.6.3 Для каждой облученной единицы продукции отдельно проводят тест на стерильность согласно ИСО 11737-2, пункт 5.4.1 и записывают число положительных результатов.

7.3.7. Стадия 5: интерпретация результатов

7.3.7.1 Если получено не более двух положительных результатов из 100 проведенных испытаний на стерильность, проверку принимают.

7.3.7.2 Если получено более двух положительных результатов, проверку не принимают.

Если полученный результат можно отнести за счет некорректного определения бионагрузки, неприменения поправочного коэффициента при определении бионагрузки, некорректного проведения испытаний на стерильность или некорректной подачи проверочной дозы, то эксперимент с проверочной дозой следует повторить с применением корректирующего действия.

Если полученный результат нельзя приписать к какой-либо причине, устраняемой корректирующим действием, то этот метод установления дозы не является правильным и альтернативный метод следует использовать для установления стерилизующей дозы (см. раздел 6).

7.3.8 Стадия 6: установление стерилизующей дозы

7.3.8.1 Если продукция используется целиком и результаты проверки признаются, получают стерилизующую дозу для продукции из таблицы 5, используя ближайшую табличную среднюю бионагрузку, которая больше или равна вычисленной средней бионагрузке, и считывая дозу, необходимую для получения требуемого

.

7.3.8.2 Если используется

меньше 1,0 и результаты проверки признаются, надо вычислить бионагрузку для целой продукции, деля среднюю бионагрузку

на значение

. Получить стерилизующую дозу для продукции из таблицы 5, используя ближайшую табличную среднюю бионагрузку, которая больше или равна вычисленной средней бионагрузке для целой продукции, и считывая дозу, необходимую для получения требуемого

.

      7.4 Порядок осуществления действий по методу 1 для продукции со средней бионагрузкой в интервале от 0,1 до 0,9 для нескольких или единичной партии продукции

Для продукции со средней бионагрузкой в интервале от 0,1 до 0,9 включительно должна проводиться процедура для установления дозы по методу 1, для нескольких партий (см. 7.2) или единичной партии (см. 7.3), за исключением:

a) целая продукция должна использоваться согласно таблице 1;

b) при определении бионагрузки должен использоваться поправочный коэффициент;

c) для получения дозы, обеспечивающей

10

(проверочная доза), и стерилизующей дозы для выбранного

должна использоваться таблица 6.

Примечания

1 Рабочий пример см. в 11.1.

2 Табличные значения используют в стадиях 3, 4 и 6 по методу 1 установления дозы.

Таблица 6 - Доза облучения, кГр, требуемая для получения заданного

для средней бионагрузки в интервале от 0,1 до 0,9, имеющей стандартное распределение стойкостей

Средняя бионагрузка	Уровень обеспечения стерильности
	10	10	10	10	10
0,10	1,3	3,0	5,2	8,0	11,0
0,15	1,5	3,3	5,7	8,5	11,5
0,20	1,7	3,6	6,0	8,8	11,9
0,25	1,9	3,8	6,3	9,1	12,2
0,30	2,0	4,0	6,5	9,4	12,5
0,35	2,1	4,1	6,7	9,6	12,7
0,40	2,2	4,3	6,8	9,7	12,9
0,45	2,3	4,4	7,0	9,9	13,1
0,50	2,4	4,5	7,1	10,0	13,2
0,60	2,5	4,7	7,3	10,3	13,5
0,70	2,7	4,8	7,5	10,5	13,7
0,80	2,8	5,0	7,7	10,7	13,9
0,90	2,9	5,1	7,8	10,8	14,1
Примечание - При средней бионагрузке в интервале 0,9 и 1,0 применяется доза облучения, указанная в таблице 5 для средней бионагрузки 1,0.

      8 Метод 2: установление дозы с использованием информации о доле положительных результатов из возрастающего дозирования для определения коэффициента экстраполяции

      8.1 Обоснование

При использовании метода 2 получают информацию о стойкости микроорганизмов к облучению по мере их возникновения на продукции. В этом методе используются результаты испытаний на стерильность, проведенных на единицах продукции, которые облучали с возрастанием дозы, чтобы оценить дозу, при которой ожидается, что из 100 единиц продукции одна будет не стерильной (т.е.

10

). Микроорганизмы, выжившие после облучения такой дозы, должны иметь более однородное значение

, чем первоначальная бионагрузка. Из эксперимента с возрастающей дозой проводят оценку этого значения

, которую используют для экстраполяции по значениям

ниже 10

, чтобы определить стерилизующую дозу.

Истинность вычисленной стерилизующей дозы обычно зависит от обоснованности экстраполяции за пределы дозы, ожидаемой для получения

10

. Всесторонние исследования протокола эксперимента с использованием компьютерного моделирования инактивации микроорганизмов на продукции подтверждают обоснованность этой экстраполяции для популяций, имеющих распределения стойкостей, которые были установлены экспериментально. Разработка обоснования, указанного выше, вместе с результатами компьютерного моделирования содержатся в статье [9].

Далее описываются две процедуры, обозначенные как метод 2А и метод 2В. Метод 2А является обычно применяемым методом, тогда как метод 2В разработан для продуктов с однородной и очень низкой бионагрузкой. Соответствующие условия для использования метода 2В установлены в 8.3.1.1.

Определение бионагрузки не используется при установлении стерилизующей дозы в методе 2. Однако определение бионагрузки требуется как часть текущего мониторинга продукции (см. ИСО 11137-1:2006, пункты 7.3 и 12.1).

Вычисления для

,

и стерилизующей дозы не одинаковы для методов 2А и 2В, поэтому необходимо обратить особое внимание на обеспечение использования подходящей формулы.

Для вычисления дозы следует использовать данные, которые записаны с точностью до одного десятичного знака. Стерилизующую дозу можно округлить (используя стандартные процедуры округления) до одного десятичного знака.

Примечания

1 В следующих процедурах и примерах нижний регистр (строчные буквы) используется для обозначения результатов, полученных для продукции, взятой из единичной базы. Верхний регистр (заглавные буквы) используется для обозначения результатов для продуктов, взятых из трех партий.

2 Для метода 2 продукт должен использоваться целиком (

1,0), тогда как для метода 2А можно использовать или целый продукт, или его часть (

1,0).

1,0).

      8.2 Порядок осуществления действий для метода 2А

8.2.1 Общее

При применении метода 2А выполняются пять следующих стадий.

Примечание - Рабочие примеры см. в 11.2.2 и 11.2.3.

8.2.2 Стадия 1: выбор

и получение образцов продукции

8.2.2.1 Записывают

для предназначенного использования продукции.

8.2.2.2 Отбирают как минимум 280 единиц продукции из каждой из трех независимых партий согласно 5,1; 5,2 и 5,3. Может понадобиться дополнительный продукт для валидации адекватности

1 (см. 5.2.5).

1 (см. 5.2.5).

8.2.3 Стадия 2: проведение эксперимента с возрастающей дозой

8.2.3.1 Общее

8.2.3.1.1 В каждой из трех партий продукции облучить 20 единиц продукции, используя серию как минимум из девяти доз, начиная с 2 кГр и увеличивая с номинальными приращениями 2 кГр. Определяют каждую возрастающую дозу. Самая высокая доза при каждой номинальной возрастающей дозе используется затем в идентификации первой дробной положительной дозы

и

. Полученная доза может отличаться от номинальной возрастающей дозы на

±1,0

кГр или

±10%,

в зависимости от того, какое значение больше. Если среднеарифметическое самой высокой и самой низкой доз при данной возрастающей дозе, меньше значения, взятого при нижнем пределе, можно проводить облучение 20 следующих единиц продукции при этой конкретной возрастающей дозе.

8.2.3.1.2 Для облученных единиц продукции индивидуально проводят испытание на стерильность согласно ИСО 11737-2, пункт 5.4.1 и записывают число положительных результатов.

8.2.3.1.3 Из результатов эксперимента получают следующее:

а)

и первую дробную положительную дозу (

) (см. 8.2.3.2);

b)

(см. 8.2.3.3);

с) партию

(см. 8.2.3.4).

8.2.3.2

и

8.2.3.2.1 Для каждой из трех партий продукции определяют самую низкую дозу из серии возрастающих доз, при которой как минимум одно из 20 испытаний на стерильность отрицательное. Эту дозу обозначают как

для конкретной партии и находят среднюю

для этих трех партий. Если две или три партии показывают одну и ту же

, то в качестве средней

выбирают дозу для партии, которая показывает более высокое или самое высокое число положительных результатов.

8.2.3.2.2 Значение

получают из таблицы 7, используя число положительных испытаний на стерильность при средней

.

Таблица 7 - Значения

для различных чисел положительных испытаний на стерильность при средней

(метод 2А)

Число положительных испытаний на стерильность при средней	, кГр
19	0,00
18	0,13
17	0,22
16	0,31
15	0,38
14	0,45
13	0,52
12	0,58
11	0,65
10	0,72
9	0,79
8	0,87
7	0,95
6	1,05
5	1,15
4	1,28
3	1,43
2	1,65
1	2,00
0	2,00
Примечание - Значение вычисляют по уравнению (1)   ,                                (1)   где - число отрицательных испытаний на стерильность [9].

8.2.3.2.3 Вычисляют

из уравнения

.                                                   (2)

8.2.3.3

8.2.3.3.1 Для каждой из трех партий продукции определяют

:

a) путем нахождения более низкой из двух последовательных доз, при которой все испытания на стерильность отрицательные с последующим не более чем одним положительным результатом в любом из остальных испытаниях с серией возрастающих доз;

b) путем нахождения дозы, при которой имеет место один положительный результат из 20 испытаний на стерильность, которому непосредственно предшествует одна и только одна возрастающая доза, при которой все испытания отрицательные, и с последующими возрастающими дозами, при которых все испытания отрицательные.

8.2.3.3.2 Если критерии в 8.2.3.3.1, перечисление а) или b) не удовлетворяются каждой из трех партий продукции, эксперимент с возрастающей дозой считается неудавшимся. В этом случае эксперимент с возрастающей дозой можно повторить после изучения методологии эксперимента и выполнения корректирующих действий.

8.2.3.3.3 Обозначить

следующим образом:

a) если самое высокое значение

партии превышает среднее

партии на менее чем 5 кГр, то среднее

партии становится

;

b) если самое высокое значение

партии равно или превышает среднее

партии на 5 кГр, то самое высокое

партии становится

.

8.2.3.4 Партия

Определяют партию, для которой

, и обозначают ее как партию

. Если для более одной партии

, одну из этих партий можно обозначить произвольно как партию

. Оставшиеся единицы продукции из партии

используются в стадии 3 метода 2А. Условия хранения оставшейся продукции из трех партий должны предотвращать микробный рост. Если это не осуществимо, можно брать четвертую партию как партию

.

8.2.4 Стадия 3: проведение эксперимента с проверочной дозой

8.2.4.1 100 единиц продукции из партии

при дозе

облучают. Дозу определяют и обозначают самую высокую дозу, подаваемую на единицу продукции, как

.

может отличаться от

на +1,0 кГр или +10%, в зависимости от того, какое значение больше. Если среднеарифметическое самой высокой и самой низкой доз, подаваемых на единицы продукции, меньше 90% от

, то облучение следует повторить для следующих 100 единиц продукции, взятых из партии

. Если полученная средняя доза меньше 90% от

и при проведении испытания на стерильность наблюдаются приемлемые результаты (см. 8.2.5), то эксперимент с проверочной дозой не нуждается в повторении.

8.2.4.2 Провести тест на стерильность для каждой облученной единицы продукции отдельно согласно ИСО 11737-2 (см. 5.4.1) и записать число положительных результатов. Обозначить эту величину как

.

8.2.5 Стадия 4: анализ результатов

Первую неположительную дозу

из результатов этого эксперимента получают следующим образом:

a) если

2,

;

b) если 2

10,

кГр;

c) если 9

16,

кГр;

d) если

15, следует определить причину, выполнить корректирующее действие и повторно определить

.

8.2.6 Стадия 5: установление стерилизующей дозы

8.2.6.1

из

и

определяют, используя уравнение (3) или (4), в зависимости от разности между

и

.

Если

10 кГр, то

.                                             (3)

Примечание - При использовании уравнения (3), если

0, установить

, равное 0.

Если

10 кГр, то

.                                                  (4)

8.2.6.2 Установливают

, используя уравнение (5).

.                                    (5)

Примечание - Если

0, установить

0.

8.2.6.3 Стерилизующую дозу вычисляют, используя уравнение (6).

Стерилизующая доза

,              (6)

где

- окончательная оценка дозы, которая обеспечивает

10

;

- заданный уровень обеспечения стерильности;

- часть продукции (испытательная часть продукта), используемая для определения

и

;

- оценка дозы, требуемой для инактивации 90% микроорганизмов, выживающих после

.

Для вычисления дозы следует использовать данные, записанные с точностью до одного десятичного знака. Стерилизующую дозу можно округлить до одного десятичного знака (используя стандартную процедуру округления).

Примечание -

в уравнении (6) обеспечивает подходящий поправочный коэффициент для части продукции, используемой для установления дозы.

      8.3 Порядок осуществления действий для метода 2В

8.3.1 Общее

8.3.1.1 При применении метода 2В должны быть удовлетворены следующие три требования:

a) используется продукт целиком (

1,0);

b) после облучения при любой из возрастающих доз число наблюдаемых положительных испытаний на стерильность не превышает 14;

c)

не превышает 5,5 кГр.

Примечание - Рабочие примеры см. в 11.2.4.

8.3.2 Стадия 1: выбор

и получение образцов продукции

8.3.2.1

записывают для продукции в соответствии с областью применения.

8.3.2.2 Отбирают как минимум 260 единиц продукции из каждых трех независимых партий продукции согласно 5.1, 5.2 и 5.3.

8.3.3 Стадия 2: проведение эксперимента с возрастающей дозой

8.3.3.1 Общее

8.3.3.1.1 В каждой из трех партий продукции облучают 20 единиц продукции, используя серию как минимум из восьми доз, начиная с 1 кГр и увеличивая с номинальными приращениями 1 кГр. Определяют каждую возрастающую дозу. Самая высокая доза при каждой номинальной возрастающей дозе используется затем в идентификации

и

. Эта доза может отличаться от номинальной возрастающей дозы на

±0,5

кГр или

±10%,

в зависимости от того, какое значение больше. Если среднеарифметическое самой высокой и самой низкой доз при данной возрастающей дозе меньше значения, взятого при нижнем пределе, можно проводить облучение 20 следующих единиц продукции при этой конкретной возрастающей дозе.

8.3.3.1.2 Для облученных единиц продукции индивидуально проводят испытание на стерильность согласно ИСО 11737-2 (пункт 5.4.1) и записывают число положительных результатов.

8.3.3.1.3 Из результатов эксперимента получают следующее:

а)

и

(см. 8.3.3.2);

в)

(см. 8.3.3.3);

с) партию

(см. 8.3.3.4).

8.3.3.2

и

8.3.3.2.1 Для каждой из трех партий продукции определяют самую низкую дозу из серии возрастающих доз, при которой как минимум одно из 20 испытаний на стерильность отрицательное. Обозначают эту дозу как

для конкретной партии и находят среднюю

для этих трех партий. Если вторая или третья партии показывают одну и ту же

, то в качестве средней

выбирают дозу для партии, которая показывает более высокое или самое высокое число положительных результатов.

8.3.3.2.2 Значение

получают из таблицы 8, используя число положительных испытаний на стерильность при средней

.

Таблица 8 - Значения

для различных чисел положительных испытаний на стерильность при средней

(метод 2В)

Число положительных испытаний на стерильность при средней	, кГр
14	0,22
13	0,26
12	0,29
11	0,32
10	0,36
9	0,40
8	0,44
7	0,48
6	0,52
5	0,58
4	0,64
3	0,72
2	0,82
1	1,00
0	1,00
Примечание - Значение вычисляют по уравнению (1).

8.3.3.2.3

вычисляют из уравнения (2), (см. 8.2.3.2.3).

8.3.3.3

8.3.3.3.1 Для каждой из трех партий продукции определяют

одним из следующих способов:

a) путем нахождения более низкой из двух последовательных доз, при которой все испытания на стерильность отрицательные с последующим не более чем одним положительным результатом в любом из остальных испытаний с серией возрастающих доз;

b) путем нахождения дозы, при которой имеет место один положительный результат из 20 испытаний на стерильность, которому непосредственно предшествует одна и только одна возрастающая доза, при которой все испытания отрицательные, и за которым следуют возрастающие дозы, при которых все испытания отрицательные.

8.3.3.3.2 Если критерии в 8.3.3.3.1 перечисление а) или b) не удовлетворяются каждой из трех партий продукции, эксперимент с возрастающей дозой считается несостоятельным. В этом случае эксперимент с возрастающей дозой можно повторить после изучения методологии эксперимента и выполнения корректирующих действий.

8.3.3.3.3 Обозначают

следующим образом: